Mikrobiota: Dysbioza – czynnik ryzyka chorób cywilizacyjnych

Ludzki organizm składa się z komórek ciała oraz komórek mikroorganizmów komensalnych, które występują na skórze, a także w układzie pokarmowym, moczowo-płciowym i oddechowym. Przetrwanie organizmu człowieka zależy od współistnienia i integracji metabolicznej z tymi mikroorganizmami. Mikroorganizmy, które współewoluują i współżyją z człowiekiem, nazywane są mikrobiotą.

Ludzka mikrobiota jelitowa jest dynamiczna, taksonomicznie złożona i odgrywa kluczową rolę w organizacji procesów biochemicznych, które wspierają utrzymanie zdrowia. Stan eubiozy, czyli prawidłowy jakościowy i ilościowy profil mikrobioty jelitowej, warunkuje homeostazę całego organizmu, umożliwiając prawidłowy katabolizm i anabolizm wielu związków chemicznych. Związki te stymulują prawidłowe funkcjonowanie układu immunologicznego oraz syntezę prekursorów neuroprzekaźników. Stan zaburzonej równowagi w proporcjach między pożytecznymi a potencjalnie chorobotwórczymi mikroorganizmami nazywany jest dysbiozą, czyli zaburzeniem homeostazy mikrobiologicznej jelit. Dysbioza może objawiać się w trzech formach: utratą pożytecznych mikroorganizmów, nadmiernym rozrostem mikroorganizmów potencjalnie chorobotwórczych lub zmniejszeniem różnorodności mikrobioty jelitowej. Te zjawiska nie wykluczają się wzajemnie i mogą występować jednocześnie. Dysbioza jest powiązana z wieloma chorobami, takimi jak nieswoiste zapalenia jelit (IBD), choroba Leśniowskiego-Crohna (CD), wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), otyłość, zaburzenia alergiczne, cukrzyca typu I, autyzm oraz rak jelita grubego.

Zmiany społeczne i rozwój technologiczny wpływają na równowagę mikrobiologiczną, determinując jednocześnie zmiany immunologiczne, endokrynne, metaboliczne i neurologiczne. Kluczowymi czynnikami wpływającymi na strukturę mikrobioty są: dieta matki, sposób porodu, stosowanie antybiotyków, a także sposób żywienia we wczesnym i późniejszym okresie życia. Mikrobiom i epigenom wspólnie determinują zwiększone lub zmniejszone ryzyko rozwoju różnych chorób związanych z mikrobiomem w życiu dorosłym. Udowodniono, że płyn owodniowy nie jest sterylny, co oznacza, że pierwszy kontakt człowieka z bakteriami następuje już w okresie prenatalnym. Już na etapie rozwoju płodowego mikrobiota matki oddziałuje na programowanie immunologiczne i metaboliczne dziecka. Przewód pokarmowy naszego gatunku charakteryzuje się licznym i zróżnicowanym profilem mikroorganizmów. Najgęściej skolonizowaną przestrzenią w ludzkim organizmie jest okrężnica, gdzie liczba komórek wynosi od 10¹¹ do 10¹² na mililitr. Mikrobiom jelitowy koduje ponad 3 miliony genów odpowiedzialnych za produkcję tysięcy metabolitów, podczas gdy genom człowieka składa się z około 23 tysięcy genów.

W mikroflorze jelitowej człowieka zidentyfikowano 2172 gatunki, które zostały szeroko sklasyfikowane w ramach 12 typów. Dominujące gromady drobnoustrojów jelitowych to Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria i Verrucomicrobia, przy czym Firmicutes i Bacteroidetes reprezentują 90% mikrobioty jelitowej. Gromada Firmicutes składa się z ponad 200 różnych rodzajów, takich jak Lactobacillus, Bacillus, Clostridium, Enterococcus i Ruminicoccus. Rodzaje Clostridium reprezentują 95% gromady Firmicutes. W gromadzie Bacteroidetes dominujące rodzaje to z kolei Bacteroides i Prevotella. Gromada Actinobacteria jest proporcjonalnie mniej liczna i reprezentowana głównie przez rodzaj Bifidobacterium.

Mikrobiota jelitowa człowieka różni się w poszczególnych częściach przewodu pokarmowego – zarówno pod względem taksonomicznym, jak i funkcjonalnym. Ulega także zmianom u tego samego osobnika w zależności od wieku, stanu fizjologicznego oraz czynników środowiskowych. Wykazano, że podczas porodu drogą naturalną noworodek nabywa mikrobiotę o składzie zbliżonym do mikrobiologicznego środowiska pochwy matki. Jest ona bogata w takie rodzaje jak Lactobacillus, Prevotella i Sneathia, a także w gatunki Bifidobacterium longum i Bifidobacterium catenulatum. Ponadto obecne są fakultatywne gatunki beztlenowe, takie jak Escherichia coli, Staphylococcus, Bacteroides fragilis oraz bakterie z rodzaju Streptococcus, które następnie kolonizują jelito niemowlęcia. Z kolei niemowlęta urodzone przez cesarskie cięcie nabywają mikroflorę charakterystyczną dla środowiska szpitalnego oraz skóry matki. W ich mikrobiocie dominują takie rodzaje jak Staphylococcus, Corynebacterium i Propionibacterium. Gatunki bakterii z rodzajów Escherichia, Shigella i Bacteroides są u nich reprezentowane w mniejszym stopniu. Mikrobiota jelitowa noworodków urodzonych przez cesarskie cięcie jest mniej zróżnicowana pod względem gatunkowym niż mikrobiota noworodków urodzonych drogą naturalną. Różnice w profilu mikrobiologicznym jelit w zależności od sposobu porodu obserwuje się również u dzieci w wieku 7 lat – w przypadku urodzonych przez cesarskie cięcie stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń immunologicznych, takich jak astma, nieswoiste zapalenie jelit, otyłość czy zapalenie stawów. 

Znaczenie ma w tym kontekście również sposób karmienia początkowego. wykazano, że przewód pokarmowy niemowląt karmionych mlekiem modyfikowanym są częściej kolonizowany przez bakterie z gatunków Escherichia coli, Bacteroides i Clostridium difficile w porównaniu z niemowlętami karmionymi piersią. Niemowlęta karmione piersią mają bardziej złożoną i zróżnicowaną mikroflorę; w szczególności obserwuje się u nich większe bogactwo bakterii z rodzaju Bifidobacterium. Wprowadzenie do jadłospisu pokarmów stałych wiąże się ze wzrostem liczebności bakterii Bifidobacterium, Clostridium coccoides i Bacteroides. Nawyki oraz praktyki żywieniowe stają się więc wówczas kluczowymi determinantami kształtowania składu mikroflory jelit. Pokarmy bogate w błonnik i węglowodany stymulują wzrost bakterii z grup Firmicutes i Prevotella, podczas gdy pokarmy zawierające dużą ilość błonnika i białka zwierzęcego prowadzą do wzrostu populacji bakterii z grupy Bacteroidetes. Wraz z wiekiem człowieka różnorodność bakterii obecnych w organizmie ludzkim się zwiększa. U dorosłych dominują trzy typy bakterii: Firmicutes (rodziny Lachnospiraceae i Ruminococcaceae), Bacteroidetes (rodziny Bacteroidaceae, Prevotellaceae i Rikenellaceae) oraz Actinobacteria (rodziny Bifidobacteriaceae i Coriobacteriaceae). Ich skład oraz proporcje są wynikiem interakcji czynników genetycznych, środowiskowych, dietetycznych i fizjologicznych. 

Bakterie jelitowe są kluczowymi regulatorami procesów trawienia w przewodzie pokarmowym. Bakterie komensalne odgrywają zaś istotną rolę w ekstrakcji, syntezie i wchłanianiu licznych składników odżywczych oraz metabolitów, takich jak kwasy żółciowe, lipidy, aminokwasy, witaminy i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA). Mikrobiota jelitowa pełni również kluczową funkcję immunologiczną, chroniąc organizm przed kolonizacją przez bakterie chorobotwórcze – hamuje ich wzrost, zużywając dostępne składniki odżywcze i/lub produkując bakteriocyny. Przeciwdziała ona kolonizacji patogennej mikroflory na wiele sposobów, wspierając integralność nabłonka jelitowego poprzez metabolizm składników odżywczych, modyfikację pH, wydzielanie peptydów przeciwdrobnoustrojowych oraz wpływ na szlaki sygnalizacyjne komórek. Co więcej, najnowsze analizy wskazują na kluczową rolę bakterii komensalnych i ich produktów w regulacji rozwoju, homeostazy oraz funkcjonowania komórek odpornościowych; zarówno wrodzonych, jak i nabytych.

Badania wykazują związek między dysbiozą mikroflory jelitowej a niektórymi chorobami układu krążenia za pośrednictwem osi jelitowo-sercowej, w szczególności miażdżycą, chorobą wieńcową oraz niewydolnością serca. Choroby sercowo-naczyniowe odpowiadają za około 30% zgonów na całym świecie. W modelach zwierzęcych z dysbiozą najczęściej obserwowanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego były nadciśnienie tętnicze oraz dysfunkcja nabłonka. W ostatnich latach wykazano korelacje między mikroflorą jelitową a patofizjologią miażdżycy oraz chorób tętnic wieńcowych. Stwierdzono obecność DNA bakterii jelitowych w blaszkach miażdżycowych. Do mechanizmów łączących mikrobiotę z miażdżycą należą czynniki prozapalne, metabolity bakteryjne oraz zaburzenia metabolizmu lipidów. Mikrobiota odgrywa również istotną rolę w procesach metabolicznych organizmu, takich jak metabolizm kwasu moczowego czy cholesterolu, oraz w regulacji stresu oksydacyjnego, który może przyczyniać się do tworzenia blaszek miażdżycowych. U pacjentów z chorobą wieńcową zaobserwowano znaczące zmiany w składzie mikrobioty jelitowej, w tym istotny wzrost liczby pałeczek kwasu mlekowego oraz spadek liczebności bakterii z rodzajów Bifidobacterium i Prevotella. 

Metabolity wytwarzane przez mikroflorę jelitową odgrywają kluczową rolę w przewidywaniu, nasilaniu i łagodzeniu chorób układu krążenia. Niektóre grupy bakterii, takie jak Vibrio i Shewanella spp., wykazują zdolność do wytwarzania metabolitów takich jak TMAO (N-tlenek trimetyloamimy), który indukuje agregację płytek krwi – kluczową cechę patologiczną w zdarzeniach miażdżycowych. Badanie przeprowadzone na 1876 osobach wykazało dodatnią korelację między poziomem TMAO w osoczu a rozmiarem blaszki miażdżycowej. Podwyższony poziom TMAO prowadzi do zahamowania syntezy kwasów żółciowych, które warunkują transport cholesterolu, co w konsekwencji powoduje jego akumulację. Mikroorganizmy przyczyniają się do rozwoju blaszki miażdżycowej również poprzez produkcję cytokin prozapalnych. U osób z miażdżycą mikroflora jelitowa była bogata w bakterie zdolne do syntezy peptydoglikanu, składnika ściany komórkowej bakterii. Dysbioza jelitowa prowadzi natomiast do zmniejszenia liczby bakterii syntetyzujących karotenoidy, co zwiększa stres oksydacyjny sprzyjający rozwojowi miażdżycy. Stres oksydacyjny powoduje utlenianie frakcji LDL cholesterolu do oxLDL, a podwyższony poziom oxLDL stymuluje zwężenie naczyń krwionośnych, prowadząc do nadciśnienia. Kolejnym mechanizmem jest zahamowanie syntezy tlenku azotu (NO), który odgrywa kluczową rolę w rozszerzaniu naczyń krwionośnych. Niedostateczna produkcja NO ogranicza mechanizmy rozszerzające naczynia krwionośne, co również skutkuje nadciśnieniem. Z kolei produkty końcowe rozkładu błonnika pokarmowego, takie jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), w tym kwas octowy, propionowy i masłowy, mają szeroki zakres działań fizjologicznych. Utrzymują one integralność jelita cienkiego i grubego, a także wpływają na obniżenie ciśnienia krwi i poziomu cholesterolu, skutecznie zmniejszając ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. 

Przewlekły stan zapalny odgrywa kluczową rolę w rozwoju zespołu metabolicznego. Skład mikroflory jelitowej ulega zmianom w chorobach metabolicznych i otyłości. Zaburzenia w obrębie nabłonka jelitowego mogą zwiększać translokację metabolitów bakteryjnych, takich jak lipopolisacharydy (LPS), prowadząc do stanów zapalnych. Podobne obserwacje odnotowano u pacjentów z otyłością lub cukrzycą typu II, co skutkowało zwiększoną migracją DNA drobnoustrojów do komórek beta trzustki, wątroby i mięśni szkieletowych, wywołując stan zapalny, dysfunkcję komórek beta oraz insulinooporność. Kolejną konsekwencją tych procesów jest metaboliczne stłuszczenie wątroby, które stanowi podstawę chorób metabolicznych oraz otyłości i jest związane ze zwiększonym stężeniem we krwi aminokwasów rozgałęzionych i aminokwasów aromatycznych pochodzenia mikrobiologicznego. Inną przyczyną metabolicznego stłuszczenia wątroby jest endogenny etanol produkowany przez mikrobiotę jelitową, który poprzez swój metabolizm w wątrobie do octanu stymuluje lipogenezę i prowadzi do stresu oksydacyjnego. Pacjenci z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby charakteryzują się znacznie większą populacją mikroorganizmów wytwarzających etanol, takich jak bakterie z rodzaju Escherichia i gatunku Klebsiella pneumoniae.

Rozwój chorób zapalnych jelit (IBD) jest ściśle związany z mikrośrodowiskiem jelitowym. Korzystne metabolity mikrobiologiczne, takie jak krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), łagodzą reakcje zapalne jelit i chronią przed ich rozwojem. Dane literaturowe jednoznacznie potwierdzają, że poziom SCFA jest najniższy u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Zachwianie prawidłowego składu mikrobioty jelitowej skutkuje dysbiozą oraz zaostrzeniem stanów zapalnych jelit w wyniku produkcji niekorzystnych metabolitów. Na przykład u pacjentów z IBD bakterie z rodzaju Desulfovibrio przetwarzają siarczany w siarkowodór. Nadmiar tego związku hamuje dehydrogenazę acylo-CoA w kolonocytach, upośledzając utlenianie maślanu – głównego źródła energii dla komórek nabłonkowych – oraz indukując stres oksydacyjny. Wtórnym efektem nadmiernych ilości siarkowodoru jest nadmierna proliferacja komórek nabłonkowych i dezintegracja jelita.

Znaczenie dysbiozy w progresji raka zostało wykazane w badaniach, w których przeszczep mikrobioty jelitowej od pacjenta z rakiem jelita grubego do zdrowej myszy doprowadził do nasilenia procesu nowotworzenia. Wykazano, że metabolity pochodzące z mikrobioty jelitowej mogą modulować rozwój nowotworu, a coraz więcej dowodów sugeruje, że obecność bakterii jelitowych w obrębie guzów wpływa na nasilenie choroby. Na przykład obecność bakterii Fusobacterium nucleatum w tkance ludzkiego raka jelita grubego odnotowano w 13% badanych biopsji. To jedne z najlepiej zbadanych bakterii nowotworowych, a ich obecność koreluje ze słabą odpowiedzią na terapię przeciwnowotworową oraz osłabioną odpowiedzią immunologiczną. Mikrobiota jelitowa wpływa również na skuteczność leczenia – pacjenci, którzy nie reagują na immunoterapię lub chemioterapię, wykazują zmiany w jej składzie. Co istotne, ten efekt jest odwracalny, ponieważ przeszczep kału od pacjentów z czerniakiem, którzy pozytywnie zareagowali na immunoterapię, do pacjentów nieodpowiadających na to leczenie, zwiększył ich odpowiedź. Należy podkreślić, że metabolity wytwarzane przez bakterie jelitowe są równie złożone pod względem różnorodności i składu co sama mikrobiota jelitowa. 

 Dalszym krokiem w profilaktyce powinno być pogłębienie wiedzy na temat mechanizmów działania poszczególnych metabolitów oraz wykorzystanie tych informacji do opracowania terapii korzystnych dla zdrowia człowieka. Jednym z priorytetowych działań powinno być modelowanie diety zarówno w celach profilaktycznych, jak i terapeutycznych w różnych schorzeniach. To oznacza ukierunkowanie na żywność bogatą w korzystne metabolity przy jednoczesnej minimalizacji spożycia tych szkodliwych. Dieta jest kluczowym elementem stylu życia, który kształtuje skład mikrobiomu jelitowego i dostarcza substratów niezbędnych do jego funkcjonowania. Jednak skuteczność różnych diet w modyfikowaniu mikrobiomu jest indywidualna i zależy od wielu czynników, takich jak początkowy skład mikrobioty, obecność odpowiednich enzymów metabolicznych oraz trwałość zmian wywołanych dietą. Przeciwdziałanie dysbiozie powinno stać się nowym celem w profilaktyce wielu chorób. Podstawowym sposobem oddziaływania na mikroflorę jelitową jest odpowiedni dobór żywności i ewentualnie suplementów diety. Dieta bogata w błonnik sprzyja rozwojowi korzystnych bakterii, które są niezbędne dla utrzymania różnorodności mikrobiomu i zmniejszenia ryzyka wielu chorób, takich jak otyłość, zespół metaboliczny oraz nowotwory.