Nowe idee: Probiotyki, prebiotyki, synbiotyki i postbiotyki – z czym to się je?

Ostatnie dziesięciolecia jednoznacznie pokazały oddziaływanie ludzkiej mikrobioty (tj. ogółu mikroorganizmów zasiedlających ludzki organizm) zarówno na krótko-, jak i długoterminowe zdrowie człowieka. Właściwe kontrolowanie i stymulowanie składu ilościowego i jakościowego mikrobioty jest niezwykle ważne, bowiem determinuje ona funkcje odpornościowe i ogólny stan zdrowia ludzi jeszcze przed momentem narodzin. W konsekwencji tych odkryć obserwuje się szybki wzrost liczby produktów żywnościowych, które wpływają na funkcje i skład mikrobioty, przynosząc korzyści zdrowiu ludzkiemu. Poprawa zdrowia ludzkiego poprzez modulację mikrobioty i interakcji mikrobiologicznych na wszystkich etapach życia jest ewoluującą koncepcją, która ma coraz większe znaczenie dla konsumentów, producentów żywności, pracowników służby zdrowia i organów kontroli urzędowej.

Zróżnicowane i bogate ekosystemy ludzkiej mikrobioty, zamieszkujące wszystkie powierzchnie błony śluzowej i skóry, a także komórki układu odpornościowego, stanowią obiekt interwencji, których celem jest redukcja ryzyka chorób i poprawa ogólnego stanu zdrowia człowieka. Interwencje dietetyczne modulujące ludzką mikrobiotę obejmują żywność (w tym fermentowaną), suplementy diety oraz preparaty medyczne bogate w mikroorganizmy probiotyczne, substancje prebiotyczne, a także synbiotyki. 

Probiotyki

W 2001 r. międzynarodowi eksperci pracujący w imieniu Organizacji Narodów Zjednoczonych ds. Wyżywienia i Rolnictwa (FAO) oraz WHO debatowali nad powstającą dziedziną probiotyków. Jednym z efektów pracy wyżej wymienionego panelu naukowców było opracowanie nowej wersji definicji probiotyków, która brzmiała następująco: „żywe mikroorganizmy, które podawane w odpowiednich ilościach przynoszą korzyści zdrowotne gospodarzowi”. W 2002 r. grupa robocza FAO/WHO opracowała wytyczne mające pomóc w interpretacji oryginalnego dokumentu. Od tego czasu definicja ta stała się najszerzej przyjętą i akceptowaną wersją definicji probiotyków na całym świecie. Różnego rodzaju organizacje i agencje, takie jak Codex Alimentarius (który podlega FAO/WHO), Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA), Health Canada (kanadyjska agencja rządowa) czy Światowa Organizacja Gastroenterologii, zalecają stosować definicję FAO/WHO w odniesieniu do probiotyków. Jednakże badania naukowe (w tym kliniczne) nad probiotykami nadal szybko postępują na całym świecie, podobnie jak opracowywanie i produkcja nowych probiotycznych produktów żywnościowych. 

Niestety niejednokrotnie wiązało się to z wykorzystywaniem terminu „probiotyk” bez spełniania wymaganych kryteriów probiotyczności, co stało się poważnym problemem szczególnie organów kontroli urzędowej. Na przykład termin „probiotyk” był wyraźnie nadużywany w odniesieniu do produktów takich jak szampony, środki dezynfekujące i wody po goleniu, w przypadku których ani nie ustalono żywotności komórek mikroorganizmów, ani nie udowodniono skuteczności ich stosowania. Na rynku oferowanych było wiele produktów opatrzonych etykietą „probiotyk”, ale często niespełniających minimalnych kryteriów, takich jak określona zawartość komórek mikroorganizmów, odpowiednia liczba żywotnych komórek mikroorganizmów pod koniec okresu przydatności produktu do spożycia i odpowiednie dowody na korzyści zdrowotne. Z tego powodu w 2013 r. Międzynarodowe Naukowe Stowarzyszenie ds. Probiotyków i Prebiotyków (ISAPP, International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics) zorganizowało spotkanie ekspertów (ze specjalnościami gastroenterologia, pediatria, immunologia, medycyna rodzinna, mikroflora jelitowa, mikrobiologia i genetyka drobnoustrojów, nauki o żywności) w celu ponownego zbadania pojęcia probiotyków. Wśród uczestników spotkania znaleźli się członkowie pierwotnego panelu ekspertów FAO/WHO, członkowie grupy roboczej FAO/WHO i inni eksperci o międzynarodowej renomie. Panel podtrzymał ważność wcześniej opracowanej definicji probiotyków, jednakże zauważył, że bardziej poprawna gramatycznie wersja definicji powinna brzmieć: „żywe mikroorganizmy, które, gdy są podawane w odpowiednich ilościach, przynoszą korzyści zdrowotne gospodarzowi”. Należy zauważyć, że panel ekspertów nie zajął się opracowaniem oficjalnej listy uznanych probiotyków. Również żadna inna organizacja czy instytucja naukowa lub rządowa nie podjęła się takiego działania. 

Wspomniana definicja obejmuje szeroki zakres mikroorganizmów i zastosowań, jednocześnie ujmując istotę probiotyków (mikroorganizmów żywotnych i korzystnych dla zdrowia). Odróżnia ona żywe mikroorganizmy stosowane jako substancje pomocnicze w produkcji żywności lub źródła użytecznych związków od tych, które są podawane przede wszystkim ze względu na korzyści zdrowotne. Panel ekspertów zalecił, aby termin „probiotyk” był stosowany tylko w odniesieniu do produktów, które dostarczają odpowiedniej liczby żywych komórek mikroorganizmów dobrze zdefiniowanych szczepów, z uzasadnionymi korzyściami dla dobrego zdrowia gospodarza. Co ciekawsze, uznano, że ograniczenie stosowania terminu „probiotyk” w odniesieniu do żywności, jak miało to miejsce w krajach Unii Europejskiej, jest nieuzasadnione, gdy spełnione są minimalne kryteria, a ponadto badania wykazały (i nadal pokazują), że niektóre rodzaje mikroorganizmów są korzystne dla zdrowia ludzkiego. Jednocześnie eksperci zastrzegli, że ani ten panel, ani żaden inny nie może wymusić zmian w regulacjach prawnych – jedynie rynek i organy urzędowej kontroli zdecydują, czy i które probiotyki będą dostępne dla konsumentów. 

Jednocześnie nastąpiło rozdzielenie terminów „mikroorganizmy komensalne” i „probiotyki”. Mikroorganizmami komensalnymi są mikroorganizmy stanowiące tę część ludzkiej mikrobioty, która nie wykazuje cech patogenności, a oddziaływając na układ odpornościowy i metabolizm człowieka, tworzy barierę ochronną przed mikroorganizmami chorobotwórczymi. Chociaż mikroorganizmy komensalne są często źródłem szczepów probiotycznych, to dopóki nie zostaną wyizolowane, scharakteryzowane i nie zostaną wiarygodnie udowodnione skutki zdrowotne ich aktywności, nie można ich nazwać „probiotykami”. 

Prebiotyki

Metodą modulacji ludzkiej mikrobioty jest podawanie substancji odżywczych właściwych dla mikroorganizmów. 

Już w 1921 r. opisywano eksperymenty na ludziach, których mikrobiota została wzbogacona o pałeczki kwasu mlekowego po spożyciu wybranych węglowodanów. Odkrycie to zainicjowało badania, które odegrały fundamentalną rolę w analizie mikrobiomu człowieka. Oligosacharydy dietetyczne były stosowane już od dawna w celu zapewnienia korzyści zdrowotnych, głównie w Azji. Tymczasem pierwsza oficjalna definicja terminu „prebiotyk” została sformułowana dopiero w 1995 r. i brzmiała następująco: „niestrawny składnik żywności, który korzystnie wpływa na gospodarza poprzez selektywne stymulowanie wzrostu i/lub aktywności jednej lub ograniczonej liczby bakterii już przebywających w okrężnicy”. Wówczas fruktany (FOS, fruktooligosacharydy i inulina) i galaktany (GOS, galaktooligosacharydy) zostały uznane jako wykazujące zdolność do manipulowania mikrobiotą człowieka poprzez wzbogacenie populacji bakterii z rodzajów Lactobacillus i/lub Bifidobacterium z korzyścią dla organizmu. W 2004 r. definicja prebiotyku została zmieniona na „selektywnie fermentowany składnik, który umożliwia określone zmiany, zarówno w składzie, jak i/lub aktywności mikroflory żołądkowo-jelitowej, które przynoszą korzyści dla dobrego samopoczucia i zdrowia gospodarza”. 

W 2016 r. ISAPP zorganizowało spotkanie ekspertów w dziedzinie mikrobiologii, żywienia i badań klinicznych w celu dokonania przeglądu i zakresu definicji terminu „prebiotyk”: „substrat, który jest selektywnie wykorzystywany przez mikroorganizmy gospodarza, przynosząc korzyści zdrowotne”. Co ważne, prebiotyki służą jako składniki odżywcze tylko dla pożytecznych mikroorganizmów obecnych w organizmie gospodarza, w tym podawanych szczepów probiotycznych i rodzimych (tzw. rezydentnych) mikroorganizmów. Różnią się one więc od większości błonników pokarmowych (takich jak pektyny, celuloza i ksylany), które sprzyjają wzrostowi wielu różnych mikroorganizmów jelitowych. Chodzi o to, że prebiotyk nie powinien być szeroko metabolizowany przez jakiekolwiek mikroorganizmy, a jedynie przez mikroorganizmy korzystne dla zdrowia w rodzimym ekosystemie jelit człowieka. Wykazano, że większość pierwszych prebiotyków ocenianych u ludzi i stosowanych komercyjnie stymuluje szczególnie rodzaje Lactobacillus i Bifidobacterium, ale nie patogeny, takie jak Clostridium i Escherichia coli. 

Wiele fermentowalnych węglowodanów wykazuje efekt prebiotyczny, ale najczęściej za prebiotyki dietetyczne o najszerzej udokumentowanych korzyściach zdrowotnych dla ludzi uznaje się niestrawne oligosacharydy, fruktany i galaktany (oligosacharydy preferencyjnie metabolizowane przez bifidobakterie). Obecnie FOS i GOS dominują w kategorii prebiotyków, o czym świadczą liczne badania nad ich działaniem prebiotycznym. Prebiotyki nie są jedynymi substancjami, które mogą wpływać na mikrobiotę. Kryterium selektywnego wykorzystania odróżnia prebiotyki od wielu innych substancji tego typu. Ponadto koncepcja prebiotyków rozwinęła się dzięki postępom w technikach badania mikrobiomu człowieka, które poszerzyły naszą wiedzę na temat składu mikrobioty i identyfikacji substancji na nią wpływających. Obecnie uznaje się, że efekty prebiotyczne wykraczają poza rodzaje Lactobacillus i Bifidobacterium. Równolegle z tym postępem ludzkość uświadomiła sobie, że prebiotyki wpływają na szeroki zakres pożytecznych mikroorganizmów i są w tym bezpośrednio lub pośrednio skuteczne również w miejscach pozajelitowych. Ponadto ich zastosowanie zostało rozszerzone na kategorie poza żywnością, w tym zwierzęta hodowlane i domowe.

Substraty, które wpływają na skład mikrobioty poprzez mechanizmy nieobejmujące selektywnego wykorzystania przez mikroorganizmy gospodarza, nie są prebiotykami. Są to na przykład antybiotyki, składniki mineralne, witaminy i bakteriofagi, nawet jeśli ich obecność może zmienić mikrobiom i jego skład. Niektóre frakcje błonnika, np. błonnik rozpuszczalny, są kandydatami na prebiotyki, ale taka klasyfikacja musi być bardzo ostrożnie wykonywana. Frakcje błonnika mogą być prebiotykiem u jednego gospodarza, ale u drugiego nie. Na przykład celulozę można uznać za prebiotyk u przeżuwaczy, ale nie u ludzi, ponieważ mikroflora jelitowa człowieka słabo wykorzystuje tego rodzaju polisacharydy. Ponadto działanie substratu jako prebiotyku może zależeć od miejsca docelowego – na przykład ksylitol można uznać za prebiotyk działający w jamie ustnej, ale nie udowodniono, aby wykazywał właściwości prebiotyczne gdzie indziej. Wśród pierwszej grupy substancji mających zdolność do wpływania na zdrowie przewodu pokarmowego znalazły się oligosacharydy obecne w mleku ludzkim (HMO, z ang. Human Milk Oligosaccharides). Są one szczególnie ważne dla rozwoju mikrobioty jelitowej noworodka oraz układu metabolicznego i immunologicznego, co ma wpływ na zdrowie w całym późniejszym życiu. Spożycie mleka matki zawierającego HMO wyraźnie zwiększa odsetek bakterii z rodzin Bifidobacteriaceae i Bacteroidaceae fermentujących HMO. Ponadto HMO mogą pośrednio wpływać na skład mikrobioty jelitowej poprzez modulowanie odpowiedzi immunologicznych, a także mają niezależne od metabolizmu mechanizmy działania w jelitach noworodka. Polifenole roślinne również stanowią grupę związków, które mogą spełniać kryteria prebiotyczności, choć wymaganych jest znacznie więcej badań w tym zakresie. Szacuje się, że ok. 90-95% polifenoli w diecie nie jest wchłanianych w jelicie cienkim i dociera do okrężnicy, gdzie ulega rozległej biotransformacji przez mikrobiotę okrężnicy. Coraz więcej dowodów wskazuje, że korzyści zdrowotne związane ze spożyciem polifenoli zależą od mikroorganizmów i wytwarzanych metabolitów, a nie od związków macierzystych. To samo dotyczy sprzężonego kwasu linolowego (CLA, z ang. Conjugated Linoleic Acid) oraz wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA, z ang. Polyunsaturated Fatty Acids). Dowody te rozszerzają koncepcję prebiotyczną poza niestrawne oligosacharydy, takie jak FOS i GOS.

Synbiotyki

Badania dotyczące modulowania składu i/lub funkcji mikroflory jelitowej oraz stosowania niestrawnych substratów dietetycznych takich jak prebiotyki doprowadziły do opracowania koncepcji terminu „synbiotyk”. 

Synbiotyki to połączenie probiotyków i prebiotyków. Kiedy koncepcja synbiotyczna została po raz pierwszy opisana blisko 30 lat temu, przewidywano, że selektywnie fermentowalne niestrawne składniki żywności (prebiotyki) można łączyć z probiotykami. Tak więc synbiotyki zostały luźno zdefiniowane jako mieszaniny probiotyków i prebiotyków, które korzystnie wpływają na gospodarza. Aby zapewnić jasność i wytyczne dotyczące właściwego stosowania terminu „synbiotyk”, w 2019 r. ISAPP zwołało panel ekspertów, aby zająć się obecnym formalnym stanem tego terminu. Panel zaktualizował definicję synbiotyku: „mieszanina zawierająca żywe mikroorganizmy i substrat selektywnie wykorzystywany przez mikroorganizmy gospodarza, która przynosi korzyści zdrowotne gospodarzowi”. Mikroorganizmy gospodarza w tym pojęciu obejmują zarówno mikroorganizmy zamieszkujące lub kolonizujące gospodarza, jak również stosowane zewnętrznie (takie jak probiotyki), które – nawet jeśli są przejściowe – stanowią składnik mikrobioty gospodarza. 

Rozróżnia się synbiotyki uzupełniające oraz synbiotyki synergistyczne. Uzupełniający synbiotyk to mieszanina probiotyku i prebiotyku, która nie wykazuje żadnych funkcji współzależnych, a jej składniki działają niezależnie w celu promowania obserwowanych korzyści zdrowotnych (szczep probiotyczny musi mieć udowodnione korzyści zdrowotne, jakie zapewnia gospodarzowi, podczas gdy prebiotyk musi wykazywać udowodnione cechy promowania wzrostu i aktywności rodzimej mikrobioty i zapewnienia korzyści zdrowotnych). Ponadto synbiotyk uzupełniający musi mieć udowodnione badaniami korzyści zdrowotne w porównaniu z placebo. Tymczasem synbiotyk synergistyczny jest mieszaniną, w której substrat jest zaprojektowany do selektywnego wykorzystania przez współpodawane mikroorganizmy. Aby być składnikiem synbiotyku synergistycznego, żywy mikroorganizm jest wybierany na podstawie jego zdolności do zapewnienia korzyści zdrowotnych, natomiast substrat jest wybierany tak, aby przede wszystkim wspierać wzrost lub aktywność tego wybranego mikroorganizmu. Substrat może również stymulować innych pożytecznych członków mikrobioty przewodu pokarmowego, ale jego głównym celem ma być mikroorganizm obecny w synbiotyku synergistycznym.

Postbiotyki

Termin „postbiotyk” jest coraz częściej spotykany w literaturze naukowej i na produktach komercyjnych, ale używa się go niespójnie i brakuje mu jasnej definicji. 

Na przestrzeni ostatnich lat używano w literaturze naukowej kilku różnych terminów w odniesieniu do dowolnej formy inaktywowanych lub zabitych mikroorganizmów: postbiotyk, paraprobiotyk, parapsychobiotyk, ukryty probiotyk (z ang. ghost probiotic), metabiotyk, tyndalizowany probiotyk, lizat bakteryjny i wiele innych, przy czym pojęcie „postbiotyk” stało się najczęstszym z wymienionych w ciągu ostatnich 10 lat. Tymczasem żadne organy urzędowej kontroli nie opracowały definicji postbiotyku ani ram specyficznych dla żywności lub suplementów diety zawierających takie preparaty. W Unii Europejskiej żadne rozporządzenie nie obejmuje definicji probiotyków, prebiotyków, synbiotyków czy postbiotyków. Zatem w 2019 r. ISAPP zwołał również panel ekspertów specjalizujących się w żywieniu, fizjologii mikroorganizmów, gastroenterologii, pediatrii, naukach o żywności i mikrobiologii w celu opracowania jednoznacznej definicji postbiotyku i jej zakresu. Eksperci zdefiniowali go jako „preparat mikroorganizmów nieożywionych i/lub ich składników, który zapewnia korzyści zdrowotne gospodarzowi”. 

Pojęcie to jest związane z rodziną terminów „probiotyk”, „prebiotyk” oraz „synbiotyk” i staje się ważnym narzędziem związanym z mikroorganizmami w celu promowania zdrowia człowieka. Skuteczne postbiotyki muszą zawierać celowo inaktywowane komórki mikroorganizmów lub składniki komórkowe, z metabolitami lub bez, które przyczyniają się do obserwowanych korzyści zdrowotnych. Co ważne, postbiotyk nie musi pochodzić z probiotyku, aby wersja inaktywowana została zaakceptowana jako postbiotyk (należy zauważyć, że oczyszczone metabolity mikroorganizmów i szczepionki nie są postbiotykami). Korzystny wpływ postbiotyku na zdrowie musi być potwierdzony u docelowych gospodarzy: ludzi, zwierząt domowych lub hodowlanych (a dokładniej u gatunku i subpopulacji). Warto podkreślić, że zdaniem ekspertów ISAPP miejscem działania postbiotyków nie muszą być jelita – może to być również m.in. jama ustna, skóra, układ moczowo-płciowy lub nosogardziel (jednocześnie należy zauważyć, że zastrzyki są poza zakresem pojęcia postbiotyków). W dodatku w definicji postbiotyku kryje się wymóg, że musi być on bezpieczny dla zamierzonego zastosowania. 

Podsumowanie

Kontrolowanie i stymulowanie składu mikrobioty może obejmować żywność, suplementy diety i preparaty medyczne istotne dla funkcji odpornościowych i ogólnego zdrowia organizmu człowieka. Zależnie od składu opracowywanych preparatów i wykazanych przez nie właściwości zdrowotnych można je klasyfikować na probiotyczne, prebiotyczne, synbiotyczne lub postbiotyczne. Świat nauki nieustannie zajmuje się badaniem mikroorganizmów korzystnych dla zdrowia, w tym ludzkiej mikrobioty, a także substancjami przez nie wykorzystywanymi w aktywności fizjologicznej oraz wytwarzanymi w efekcie tej aktywności. W odpowiedzi na te badania rośnie liczba produktów spożywczych, które są określane pojęciami nawiązującymi do probiotyczności, prebiotyczności, synbiotyczności lub postbiotyków, nie zawsze zgodnie z przyjętą definicją tych pojęć czy regulacjami prawnymi. Zauważalne jest ponadto, że regulacje prawne nie nadążają za postępem naukowym i technologicznym, co utrudnia organom nadzoru urzędowego kontrolę jakości i bezpieczeństwa żywności, a także ochronę interesów konsumentów.