Psychobiotyki: Psychobiotyki w produkcji mleczarskiej – co to takiego?
Od dawna istniały przesłanki sugerujące, że mikrobiom jelitowy odgrywa kluczową rolę w komunikacji na osi jelito–mózg. Uważa się, że te mikroorganizmy oddziałują w jelitach tak blisko z organizmem gospodarza, że tworzą istotną relację, która kontroluje utrzymywanie na względnie stałym poziomie wszelkich biologicznych parametrów organizmu, w tym funkcji neurologicznych takich jak nastrój, funkcje poznawcze, a nawet depresja, stany lękowe i sen. Psychobiotyki definiuje się jako probiotyki, które spożywane w określonej ilości przynoszą korzyści dla zdrowia psychicznego gospodarzowi poprzez interakcję z mikroflorą jelitową, a badania oceniające i wskazujące na potencjał psychobiotyczny wybranych szczepów probiotycznych są coraz liczniejsze. Badania te są spojrzeniem nowej koncepcji mikroflora–jelita–mózg, która zakłada dwustronny system komunikacji umożliwiający drobnoustrojom jelitowym interakcję z jelitami, a tym ostatnim z mózgiem.
Można powiedzieć, że psychobiotyki są podklasą probiotyków, które przynoszą organizmowi gospodarza korzyści dla zdrowia psychicznego poprzez interakcję z bakteriami jelitowymi, a także onkobiotykami, farmaceutykami i metabiotykami. Oprócz pozytywnych efektów psychologicznych psychobiotyki mogą indukować produkcję neuroprzekaźników i neurohormonów, które wykazują działanie psychotropowe. Niekiedy termin „psychobiotyki” odnosi się również do prebiotyków (będących wsparciem dla takich drobnoustrojów, a jednocześnie zwiększających populację pożytecznych bakterii jelitowych) i metabolitów uwalnianych na skutek ich selektywnej fermentacji przez szczepy probiotyczne, które mogą oddziaływać na relację mikroflora–jelita–mózg i mieć pozytywny wpływ na zdrowie psychiczne. Niektórzy badacze uważają, że definicja psychobiotyków powinna zostać rozszerzona na każde egzogenne oddziaływanie na mózg, którego efekt jest pośrednio związany z mikrobiomem jelitowym.
Dla przypomnienia, mikroflora jelitowa (tzw. mikrobiota) składa się z ponad 1014 żywych komórek różnego rodzaju drobnoustrojów, które znajdują miejsce do funkcjonowania głównie w ludzkim przewodzie pokarmowym. Chociaż każdy ma swoją specyficzną mikrobiotę, u każdego człowieka istnieje pewna jej równowaga odpowiedzialna za wiele podstawowych funkcji życiowych organizmu. Mikroorganizmy te odgrywają istotną rolę w zdrowiu człowieka poprzez interakcję między sobą i ich gospodarzem. Gdy ta równowaga w mikrobiocie jelitowej zostanie zachwiana, mogą pojawić się pewne okoliczności, które wpływając na relację jelita–mózg mogą ostatecznie doprowadzić do zmian zarówno w zachowaniu fizjologicznym człowieka, jak i w patogenezie nie tylko prawidłowego funkcjonowania układu żołądkowo-jelitowego, ale także ośrodkowego układu nerwowego. Dostępne są wyniki badań niezbicie dowodzące, że równowaga w składzie bakterii jelitowych ma związek z chorobami lokalizującymi się poza układem trawiennym. Dla przykładu, wykazano, że chorobom żołądkowo-jelitowym takim jak zespół jelita drażliwego często towarzyszy depresja i/lub zaburzenia lękowe. Co więcej, stwierdzono, że bakterie jelitowe wpływają na zachowanie i że zarówno depresja, jak i objawy lękowe są bezpośrednio związane ze zmianami w mikrobiocie.
Mechanizmy działania psychobiotyków
Mechanizmy leżące u podstaw relacji mikroflora–jelita–mózg nie zostały jeszcze w pełni poznane i wyjaśnione, ale mocne dowody wskazują na zaangażowanie nie tylko układów hormonalnego, immunologicznego i metabolicznego, ale także układu neurologicznego. Istnieją badania, które dostarczają dowodów, że psychobiotyki działają bezpośrednio poprzez wpływ na układ odpornościowy lub pośrednio poprzez wydzielanie metabolitów (związków neuroaktywnych) takich jak neuroprzekaźniki, neurohormony, różnego rodzaju białka, długo- i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, tym samym wpływając na reakcje stresowe w obrębie układu hormonalnego zwanego osią podwzgórze–przysadka–nadnercza (HPA, ang. hypothalamic-pituitary-adrenal axis) i zmniejszając ogólnoustrojowy stan zapalny. Badania kliniczne, a także in vivo na zwierzętach i ludziach, sugerują działanie przeciwzapalne i regulujące układ odpornościowy oraz wydzielanie hormonów jelitowych przez niektóre probiotyczne szczepy z rodzajów Bifidobacterium i Lactobacillus, niejednokrotnie poprzez syntezę związków neuroaktywnych. Do tej pory poznano neuroprzekaźniki lub neurohormony uwalniane przez mikroflorę jelitową, takie jak kwas gamma-aminomasłowy (GABA), noradrenalina, serotonina, dopamina i acetylocholina, mające bezpośredni wpływ na aktywność mózgu.
Serotonina (5-hydroksytryptamina) jest neuroprzekaźnikiem zaangażowanym w regulację funkcji behawioralnych i biologicznych w organizmie, takich jak na przykład nastrój. Ponadto odgrywa rolę w procesach psychologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) oraz w tkankach obwodowych takich jak kość i jelita. Występuje głównie w błonie śluzowej jelit (nabłonku jelitowym i neuronach jelitowego układu nerwowego), dzięki czemu prawdopodobnie odgrywa rolę w normalnych funkcjach jelit, w tym ich ruchliwości, procesach wchłaniania i tranzycie. Wiadomo, że mikrobiota promuje biosyntezę serotoniny, a dodatkowo zaobserwowano, że skład jakościowy i ilościowy tej mikroflory uwalniającej serotoninę determinuje ruchliwość przewodu pokarmowego. Badania in vivo na myszach dowiodły, że probiotyczny szczep Lactobacillus rhamnosus GG wpływa na układ serotogenny mózgu.
W badaniach in vivo na myszach udokumentowano zdolność szczepu Lactobacillus rhamnosus JB-1 do syntezy GABA, a co za tym idzie zmniejszania zawartości kortykosteronu i ograniczenia zachowań związanych z depresją i lękiem. W podobnie przeprowadzonych badaniach in vivo na myszach dowiedziono, że kombinacja szczepów Lactobacillus plantarum 90sk i Bifidobacterium adolescentis 150 wytwarzała GABA, redukując zachowania depresyjne. Istnieją zatem silne przesłanki naukowe wskazujące, że przemysł spożywczy odgrywa kluczową rolę w zmniejszaniu depresji i lęku w społeczeństwie poprzez produkcję żywności funkcjonalnej zawierającej gatunki probiotyczne zdolne do wytwarzania GABA. Ponadto stwierdzono, że receptory GABA są obecne w mikrobiomie jelitowym (niedawne doniesienia naukowe dowiodły również, że receptor GABA-A jest aktywnym miejscem leków przeciwlękowych), a geny dekarboksylazy kwasu glutaminowego są dystrybuowane wśród pałeczek mlekowych i bifidobakterii pochodzących z jelit, wykazując ich zdolność do wytwarzania GABA.
Innymi neuroprzekaźnikami są dopamina (DA), noradrenalina (NE) i epinefryna (EP). Wymienione substancje są aminami biogennymi pochodzącymi od aminokwasu tyrozyny. Odgrywają istotną rolę w kontroli motorycznej, procesach uczenia się, powstawaniu pamięci i reakcji na stres. Mają również ważny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, regulując metabolizm węglowodanów i tłuszczów w organizmie. Noradrenalina i dopamina znane są również jako zależne od kory przedczołowej regulatory funkcji takich jak skupienie uwagi, podejmowanie decyzji i kontrola hamująca. Dodatkowo dysfunkcja kory przedczołowej została uznana za centralną cechę wielu zaburzeń psychicznych, w tym schizofrenii, zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zespołu stresu pourazowego (PTSD) i uzależnienia od narkotyków. Istnieją dowody, że mikroflora jelitowa działa niczym pochłaniacz amin biogennych i podobnych im substancji neuroaktywnych. Co więcej, mikroorganizmy jelitowe są postrzegane jako istotni producenci noradrenaliny.
Kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i glutaminiany są głównymi neuroprzekaźnikami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wszystkich ssaków. Pełnią rolę kontrolną neurotransmisji pobudzającej i hamującej. Dla normalnego funkcjonowania procesów mózgowych, takich jak pobudliwość neuronów, plastyczność synaptyczna i funkcje poznawcze (w tym uczenie się i pamięć), konieczna jest koordynacja między tymi dwoma neuroprzekaźnikami. GABA jest jednym z kluczowych inhibitorów w mózgu regulujących procesy fizjologiczne i psychologiczne, a jego dysfunkcja bierze udział w powstawaniu lęku i depresji (leki stosowane w leczeniu depresji i lęku mogą zwiększać modulatory GABA-dodatnie). GABA odgrywa ważną rolę w zapobieganiu chorobom neurologicznym, nowotworom, cukrzycy typu 1 i zaburzeniom immunologicznym. W wielu badaniach wykazano, że mikroorganizmy, w tym bakterie kwasu mlekowego, są zdolne do biosyntezy GABA (por. M. Ziarno, D. Zaręba, Dobroczynne mikroorganizmy, „Forum Mleczarskie Handel” 2022, nr 5, s. 20-25). Dla przykładu, zdolność taką udokumentowano już dla niektórych szczepów bakterii z gatunków Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus, Lactobacillus rhamnosus, Lactococcus lactis, Streptococcus thermophilus, Lacticaseibacillus paracasei i Levilactobacillus brevis, izolowanych z tradycyjnych produktów mleczarskich wytwarzanych z mleka surowego.
Także gatunki z rodzajów Bacteroides, Bacillus, Enterobacter, Parabacteroides i Escherichia są w stanie regulować szlaki wytwarzania GABA.
Kolejnym neuroprzekaźnikiem zaangażowanym w różne funkcje przewodu pokarmowego jest tlenek azotu (NO). Jego oddziaływanie obejmuje utrzymanie napięcia naczyniowego, zakłócanie odpowiedzi immunologicznych, przekazywanie impulsów nerwowych i wspomaganie ruchliwości przewodu pokarmowego poprzez rozluźnienie mięśni gładkich jelit. Może być wytwarzany enzymatycznie lub przez mikroflorę jelitową (w tym niektóre probiotyczne pałeczki mlekowe, np. L. rhamnosus GG).
Acetylocholina (ACh) odgrywa rolę głównego neuroprzekaźnika w układzie nerwowym. Uważa się, że działa jak neuromodulator w mózgu: zmienia pobudliwość neuronów, może zmieniać wyzwalanie neuronów w odpowiedzi na zmieniające się warunki środowiskowe, wpływa na plastyczność synaptyczną, wzmacnia pętle neuronalne i dynamikę kory podczas procesu uczenia się. Ponadto acetylocholina i enzymy uczestniczące w syntezie acetylocholiny zostały dobrze zidentyfikowane jako składniki żywych komórek bakterii, a produkcję acetylocholiny odkryto po raz pierwszy u szczepu z gatunku L. plantarum.
Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) są to nasycone alifatyczne kwasy organiczne składające się z 1-6 atomów węgla: kwas octowy, kwas propionowy i kwas masłowy. Działają jako substraty metaboliczne regulujące metabolizm komórkowy gospodarza i wydają się odgrywać ważną rolę w procesach regulacji integralności bariery nabłonkowej, regulacji pracy układu odpornościowego i odpowiedzi zapalnej oraz wywoływaniu wpływu na metabolizm lipidów i tkankę tłuszczową. Dodatkowo SCFA mogą bezpośrednio wpływać na funkcje nerwowe poprzez wzmacnianie integralności bariery krew–mózg, modulowanie neuroprzekaźnictwa i oddziaływanie na poziomy czynników neurotroficznych. Coraz więcej wyników badań naukowych sugeruje kluczową rolę SCFA w sygnalizacji osi jelito–mózg. SCFA są stwierdzane w znacznych ilościach w okrężnicy i kale. Są wytwarzane w kątnicy i jelicie grubym przez bakterie jelitowe na drodze selektywnej fermentacji niestrawnych węglowodanów (tzn. błonnika pokarmowego, który nie ulega procesowi trawienia i wchłaniania w jelicie cienkim). Wiadomo od dawna, że ilość i rodzaj spożywanego błonnika pokarmowego mają znaczący wpływ na skład mikrobioty jelitowej, a tym samym na rodzaj i ilość wytwarzanych SCFA. W badaniach klinicznych wykazano korzystny wpływ probiotycznego Bacillus coagulans MTCC 5856, wytwarzającego SCFA oraz substancje przeciwdrobnoustrojowe i przeciwzapalne, na redukcję zaburzeń depresyjnych u pacjentów doświadczających objawów zespołu jelita drażliwego. Z kolei badania in vivo na myszach dowiodły, że szczep Bifidobacterium breve CCFM1025, a także kombinacja szczepów Bifidobacterium longum subsp. Infantis E41 i Bifidobacterium breve M2CF22M7, zdolne do uwalniania SCFA, poprawiały poziom serotoniny oraz regulacji syntezy BDNF (czynników neurotroficznych pochodzenia mózgowego, o których mowa będzie w dalszej części artykułu), powodując u testowanych zwierząt zmniejszenie stanów depresji i zachowań lękowych.
Zakres sygnałów, które mogą być przekazywane przez mikroorganizmy i ich metabolity, wykracza poza oś jelito–mózg. Badania kliniczne wskazują, że niektóre probiotyki (np. z gatunków Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. brevis, L. salivarius, Bifidobacterium bifidum, B. lactis, Lactococcus lactis) mogą redukować stres oksydacyjny, a także ograniczać ogólną reaktywność poznawczą w odpowiedzi na nastrój depresyjny. Na przykład badania kliniczne wskazują, że szczep Lactobacillus casei Shirota podawany w odpowiednio dużej ilości przez co najmniej 8 tygodni zmniejsza lęk stanu poznawczego, stanu somatycznego i poziomu odczuwanego stresu. Może także stymulować syntezę serotoniny, redukować poziom kortyzolu i L-trypto-fanu. Doniesiono ponadto, że niektóre szczepy bakteryjne wykorzystują sygnalizację nerwu błędnego (VN) do komunikowania się z mózgiem. Nerw błędny jest najdłuższym nerwem czaszkowym w ciele, zawierającym włókna czuciowe, które dostarczają do mózgu informacje z serca, płuc, trzustki, wątroby, żołądka i jelit. Aktywność nerwu błędnego pełni też funkcję ochronną dla bariery nabłonkowej jelit. Nerw błędny składa się z neuronów czuciowych i ruchowych; te pierwsze mają zdolność odbierania, bezpośrednio lub pośrednio, sygnałów wytwarzanych przez mikroflorę jelitową, wpływając tym samym na zachowania gospodarza takie jak letarg, depresja, stany lękowe czy utrata apetytu. Dodatkowo mikroflora jelitowa wpływa na ekspresję w ośrodkowym układzie nerwowym czynników neurotroficznych pochodzenia mózgowego (BDNF, z ang. brain-derived neurotrophic factor), neurotrofiny-3 i neurotrofiny-4, mających kluczowe znaczenie dla rozwoju prawidłowych wzorców zachowań. Syntezę czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) udowodniono w badaniach klinicznych szczepów Bifidobacterium longum 1714, Bifidobacterium longum NCC3001, Lactobacillus plantarum ATCC 8014, jak również kombinacji szczepów Lactobacillus helveticus R0052 i Bifidobacterium longum R0175. W rezultacie zaobserwowano zmniejszenie stresu i poprawę pamięci, a także zmniejszenie reakcji na negatywne bodźce emocjonalne. Dla odmiany w przypadku szczepu Lactobacillus gasseri CP2305 badania kliniczne wykazały zdolność do regulacji mechanizmów prozapalnych, zachowań związanych ze stresem, a także poprawę jakości snu. Podawanie probiotyku w ilości 1 × 1010 zapobiegało również wzrostowi uwalniania kortyzolu w ślinie i ekspresji mikroRNA reagujących na stres.
Psychobiotyczne produkty mleczne
Potencjalne efekty psychobiotyczne odnotowywano w wielu badaniach koncentrujących się głównie na aktywności pałeczek kwasu mlekowego i bifidobakterii. Jest to mikroflora najczęściej stosowana w przetwórstwie mleka do otrzymywania wyrobów funkcjonalnych oraz mlecznych napojów fermentowanych (w tym jogurtów i kefirów) i szeroko związana z poprawą zdrowia ludzi. Pod tym względem L. casei Shirota, Lactobacillus acidophilus LA-5 i Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 były jednymi z pierwszych szczepów probiotycznych, u których wykazano potencjał psychobiotyczny. Do oceny funkcji poznawczych wykorzystuje się także mleka fermentowane przez L. helveticus. Obiektem badań są również mleka fermentowane preparatami zawierającymi wybrane szczepy z gatunków L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, L. fermentum, L. reuteri, L. gasseri, B. bifidum, Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis subsp. lactis. W przypadku takich badań coraz częściej otrzymywane są wyniki będące przesłanką do wykazywania wpływu psychobiotyków na indukcję neuroprotekcji, poprawę stanu psychicznego i dysfunkcji poznawczych (poprawa pamięci, języka, funkcji wykonawczych, funkcji wzrokowo-przestrzennych, konceptualizacji, zdolności abstrakcji i uczenia się), a także na spadek parametrów stresu nitrozacyjnego w porównaniu z grupą placebo.
L. casei Shirota, Lactobacillus acidophilus LA-5 i Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 były jednymi z pierwszych szczepów probiotycznych, u których wykazano potencjał psychobiotyczny.
Ostatnimi laty do obiektów zainteresowania badaczy dołączyła mikroflora ziaren kefirowych: Acetobacter aceti, L. fructivorans, Acetobacter sp., Enterococcus faecium, Leuconostoc spp., L. delbrueckii subsp. delbrueckii, L. fermentum, L. kefiranofaciens, Candida famata i Candida krusei. Badania wykazały pozytywny wpływ tej mikroflory na poprawę pamięci, właściwości wzrokowo-przestrzenne i abstrakcyjne, a także funkcje wykonawcze i językowe w chorobie Alzheimera.
Od dawna badania dowodzą, że fermentacja żywności przez szczepy probiotyczne przynosi korzyści zdrowotne. Coraz częściej przekonujemy się, że te korzyści to nie tylko ochrona bariery jelitowej, poprawa stanu odżywienia lub ograniczanie wzrostu patogenów, ale także wpływ na zdrowie mózgu poprzez wytwarzanie neuroprzekaźników, bezpośrednią aktywację szlaków nerwowych między jelitami i mózgiem, modulujące neurotroficzne substancje chemiczne i substancje wykazujące właściwości przeciwbólowe.