Psychobiom: Psychobiom – jak bakterie jelitowe wpływają na układ nerwowy

Ośrodkowy układ nerwowy, czyli mózg i rdzeń kręgowy oraz związany z nim obwodowy układ nerwowy (połączenia nerwowe z poszczególnymi narządami), pełni określone funkcje w organizmie człowieka, stanowiąc dwa układy: somatyczny (zależny od naszej woli) i autonomiczny (wegetatywny, niezależny od naszej woli). Prawidłowość funkcjonowania układu nerwowego zależy od wielu czynników i jest sterowana między innymi neuroprzekaźnikami. Rodzaj neuroprzekaźników i ich natężenie mają bezpośredni wpływ na reakcje zachodzące w układzie nerwowym, które objawiają się w formie poznawczej (intelektualnej) i afektywnej (psychicznej). Anomalie w funkcjonowaniu układu nerwowego demonstrują się w postaci zaburzeń zachowania organizmu człowieka – zaburzeń psychicznych (takich jak depresja, nerwica lękowa, anoreksja, bulimia, schizofrenia) i wielu innych. Najpowszechniejszą chorobą cywilizacyjną układu nerwowego jest depresja. Dotyka ona nawet do kilkunastu procent dorosłych Europejczyków. Depresji bardzo często towarzyszy lęk, który może mieć różne oblicza w postaci nerwicy lękowej lub nerwicy natręctw (w której lęk wiąże się z przymusem wykonania określonej czynności). Zgodnie z badaniami Instytutu Psychiatrii i Neurologii EZOP II w ciągu całego życia aż 16,07% populacji polskiej mierzy się z lękami i fobiami, aż 11,63% z uzależnieniem, z kolei 3,85% osób (czyli ponad 1,2 mln mieszkańców naszego kraju) cierpi na depresję. W latach 2017–2023 liczba prób samobójczych zwiększyła się o 30%. Przerażający jest fakt, że coraz częściej próby samobójcze podejmują nastolatkowie i dzieci. Zdaniem WHO jedna na osiem osób cierpi na zaburzenia psychiczne, a znaczny wpływ na tę sytuację miała pandemia. Najbardziej smuci fakt, że około 30% osób z depresją nie poddaje się leczeniu.

Zaburzenia psychiczne, w tym depresja i stany lękowe, często współistnieją z problemami jelitowymi, co sugeruje dwukierunkowy związek między zdrowiem psychicznym i funkcjonowaniem układu pokarmowego. Potencjał stymulowania komunikacji pomiędzy mikroflorą gospodarza i osią mózgowo-jelitową wpływa na zdrowie psychiczne poprzez stosowanie żywności funkcjonalnej i jest nowym i dynamicznie rozwijającym się polem badawczym. Już na chwilę obecną badania na temat roli mikroflory układu pokarmowego w funkcjonowaniu poznawczym (intelektualnym) i afektywnym (psychicznym) doprowadziły do wniosków, że suplementacja wyselekcjonowanymi probiotykami i prebiotykami (tj. substancjami selektywnie wykorzystywanymi przez drobnoustroje probiotyczne, które wywierają korzystny i udokumentowany efekt prozdrowotny) może być strategią wsparcia w łagodzeniu stanów depresyjnych i kognitywnych lub zapobieganiu im.

Ogólne pojęcie mikrobiomu dotyczy komensalnych, symbiotycznych i patogennych mikroorganizmów naturalnie bytujących w organizmie człowieka. Ocenia się, że na masę mikroflory organizmu człowieka przypada 2 kg biomasy. W samym układzie pokarmowym znajduje się około 1014 komórek mikroorganizmów, składających się z gatunków typów Firmicutes i Bacteroides, w mniejszym stopniu Proteobacteria i Actinobacteria, ale również grzybów, wirusów i archeonów. To przekłada się na fakt, że ogólna liczba mikroorganizmów zamieszkujących organizm ludzki jest kilkadziesiąt razy większa od liczby komórek ciała ludzkiego. Mikroflora jelitowa uczestniczy w trawieniu i fermentacji składników żywności, produkcji składników aktywnych i odżywczych (witamin z grupy B i K, krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, bakteriocyn i wielu innych). Zakłócenia w obrębie profilu mikroflory jelit przenosi się na funkcje barierowe jelit, zwiększając ich przepuszczalność i przyczyniając się do uogólnionej reakcji zapalnej, która jest stanem charakterystycznym i obserwowanym w przebiegu zaburzeń neuropsychicznych. Za degradacyjny wpływ ogólnoustrojowego stanu zapalnego na ośrodkowy układ nerwowy odpowiadają cytokiny prozapalne (interleukiny, interferony, chemokiny, czynnik TNF) indukowane przy narażeniu na antygen w efekcie odpowiedzi immunologicznej. Przedłużający się stan zapalny prowadzi ostatecznie do eskalacji i inwazji na ośrodkowy układ nerwowy, co stanowi etiologię depresji. W nerwie błędnym i w nerwach rdzeniowych odkryto różne receptory cytokin, które mogą sygnalizować stan zapalny w mózgu, potencjalnie wywołując stany lękowe i depresje. W innym przypadku cytokiny mogą przedostawać się do mózgu przez narządy okołokomorowe na drodze dyfuzji lub za pośrednictwem transporterów przez barierę krew-mózg. Jednak badania potwierdzają również, że podanie szczurom po infekcji Escherichia coli preparatu wieloszczepowego (zawierającego bakterie Lactobacillus helveticus R0052 i Bifidobacterium longum R0175 w połączeniu z Lacticaseibacillus rhamnosus R0011) powodowało obniżenie poziomu cytokin prozapalnych interleukiny-1α, interleukiny-6, interferonu-γ i czynnika TNF. Ponadto u szczurów leczonych probiotykami wykazano znaczne zwiększenie poziomu cytokin przeciwzapalnych interleukiny-4 i interleukiny-10 w surowicy w porównaniu do grupy kontrolnej.

Należy podkreślić, że na indywidualny profil mikroflory jelitowej wpływa wiele czynników, takich jak dieta, styl życia, genotyp, płeć oraz wiek. Skład mikroflory jelitowej i stan naszego zdrowia są ze sobą ściśle powiązane. Dla przykładu dieta bogata w produkty wysokoprzetworzone (typu fast food) ma bezpośredni wpływ na zwiększenie przepuszczalności jelit i zwiększoną predyspozycję do ujawniania objawów depresyjnych. Z kolei dieta bogata w warzywa, owoce i ryby prowadzi do zmniejszania objawów depresyjnych. Dieta wysokotłuszczowa stymuluje wzrost udziału bakterii z rodzin Bacteroidetes i Enterobacteriaceae w profilu mikroflory jelit, który jest charakterystyczny dla pacjentów z depresją. U osób cierpiących na depresję stwierdza się podwyższony udział przeciwciał IgA i IgM przeciwko lipopolisacharydom LPS komensalnych bakterii Gram-ujemnych.

Ścisłe powiązanie funkcjonowania układu pokarmowego i funkcjonowania mózgu zwróciło uwagę badaczy na możliwości terapeutyczne w łagodzeniu stresu i objawów lękowych oraz depresji poprzez suplementację i modyfikację profilu mikrobiologicznego jelit. Aktualnie badania eksperymentalne z tego zakresu prowadzone są zarówno na zwierzętach, jak i na ludziach. Jedne z pierwszych obserwacji dotyczących wpływu mikroflory jelit na odpowiedź neurologiczną gospodarza opisano na przykładzie myszy. Szwedzcy naukowcy dopatrzyli się różnic pomiędzy stanami lękowymi i aktywnością ruchową w dwóch grupach myszy, przy czym jedna grupa była hodowana gnotobiotycznie (tj. sterylnie), a druga posiadała naturalnie wysymulowany mikrobiom. Wykazano, że kolonizacja drobnoustrojami jelitowymi wywołuje zmiany neurochemiczne w mózgu i inicjuje mechanizmy sygnalizacyjne, które wpływają na szlaki neuronowe związane z kontrolą motoryczną i zachowaniami lękowymi. Jednocześnie upośledzona kolonizacja jelit we wczesnych etapach życia może istotnie przyczyniać się do nadmiernej reakcji na stres w wieku dorosłym w postaci lęków i zaburzenia nastroju. W doświadczeniach na myszach wykazano również, że po doustnej aplikacji patogenu zwierzęta były pobudzone i zaniepokojone. Kolejne badania na szczurach potwierdziły pozytywny wpływ bakterii mlekowych z gatunków L. rhamnosus i L. helveticus na funkcjonowanie okrężnicy, kolonizację i normalizację poziomu kortykosteronu u młodych szczurów poddanych stresowi związanemu z separacją od matki. W innym przypadku aplikacja bakterii z gatunku Bifidobacterium infantis zmniejszyła depresyjne zachowania szczurów, które były zmuszane do pływania. Podobny efekt obniżenia poziomu kortykosteronu w osoczu szczurów narażonych na stres uzyskano po podaniu bakterii mlekowych z gatunku Limosilactobacillus reuteri. Te doniesienia zapoczątkowały badania nad zastosowaniem mikroflory jelit w zakresie zaburzeń neuropsychiatrycznych. Wykazano jej wpływ na nastrój i zachowanie – głównie reakcję na stres – i w efekcie na nasilenie objawów depresyjnych i lękowych. Wyniki tych badań wskazują na istotną rolę mikroflory w funkcjonowaniu osi jelitowo-mózgowej i tym samym uzasadniają próby poszukiwania nowych metod terapii zaburzeń psychicznych poprzez modyfikację profilu mikrobiomu. Z tego względu w 2013 r. po raz pierwszy zaproponowano nową grupę mikroflory, którą nazwano psychobiotykami. Psychobiotyk to szczep probiotyczny, który po spożyciu w odpowiedniej ilości wykazuje istotny wpływ na funkcjonowanie osi jelitowo-mózgowej, a co za tym idzie – na stan pacjentów cierpiących na zaburzenia psychiczne.

Badania kliniczne wykazują istotne zmiany w składzie mikroflory jelit osób cierpiących na depresję w porównaniu do osób zdrowych. Przede wszystkim u osób cierpiących na depresję stwierdza się podwyższony udział bakterii z rodziny Bacteroidetes, w tym wyraźnie opisuje się zwiększenie liczby bakterii z rodzaju Alistipes. Jest to stosunkowo nowy rodzaj bakterii, izolowany głównie z próbek klinicznych. Do rodzaju Alistipes zaliczanych jest 13 gatunków, które izoluje się z ludzkiego mikrobiomu, najczęściej pacjentów cierpiących na różne schorzenia, w tym z objawami depresji. Dlatego zasugerowano, że rodzaj ten może mieć istotny wpływ na rozwój stanu zapalnego stymulującego objawy depresji. Jednocześnie zaobserwowano, że nasilenie objawów depresji jest skorelowane z obniżonym poziomem populacji bakterii z rodzaju Faecalibacterium. Podobnych obserwacji dokonano u pacjentów z zespołem jelita drażliwego z jednoczesnym zawyżonym udziałem bakterii z rodziny Bacteroidetes oraz nasileniem objawów depresyjnych.

Psychobiotyki wytwarzają substancje neuroaktywne, które mogą dotrzeć do mózgu szlakami endokrynnymi (układ hormonalny) i autonomicznymi (neurologiczny). Przykładem takiej substancji jest tryptofan. Metabolizm tryptofanu wpływa na modyfikację poziomu serotoniny. Z kolei serotonina, jako jeden z podstawowych neuroprzekaźników z grupy amin biogennych pochodnych tryptaminy, odpowiada pośrednio lub bezpośrednio za regulację snu, bezsenności, apetyt, jak również zmęczenie i zaburzenia depresyjne. Mikrobiota może syntetyzować różne neurohormony, takie jak: katecholaminy, histaminy, acetylocholina, melatonina, GABA (kwas gamma-aminomasłowy). Dlatego też badania kliniczne związane z suplementacją psychobiotykami są niezwykle obiecujące. Opisywany jest pozytywny wpływ na poprawę nastroju po spożyciu mlecznych produktów wzbogaconych szczepem Lacticaseibacillus casei Shirota. W innych badaniach wykazano, że spożycie fermentowanych produktów mlecznych z dodatkiem bakterii z gatunków Bifidobacterium animalis, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus i Lactococcus lactis spowodowało zwiększenie aktywności obszarów mózgu odpowiedzialnych za emocje i funkcje afektywne (psychiczne). Z kolei suplementacja bakteriami z gatunków L. helveticus i B. longum przełożyła się na redukcję objawów depresyjnych i lękowych potwierdzoną poprzez oznaczenie poziomu kortyzolu (hormon stresu) we krwi. W innym przypadku w grupie 40 osób suplementacja probiotykami z gatunków Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus i Levilactobacillus brevis przez 28 dni zaowocowała spadkiem agresji i wyraźną redukcją objawów depresji w porównaniu do placebo. W kolejnych badaniach wykazano wpływ 30-dniowej aplikacji preparatu probiotycznego składającego się z L. helveticus ROOO52 i B. longum R0175 na zmniejszenie odczucia lęku w warunkach szpitalnych poprzez zmniejszenie incydentów agresji i objawów stanów depresyjnych. W kolejnych, randomizowanych badaniach na ludziach porównano dwie grupy – spożywającą przez 4 tygodnie produkt placebo oraz spożywającą preparat z kilkoma szczepami bakterii probiotycznych: B. bifidum W23, B. lactis W52, L. acidophilus W37, L. brevis W63, L. casei W56, Ligilactobacillus salivarius W24 i L. lactis W19 oraz W58. Grupa spożywająca preparat probiotyczny wykazała znacznie zmniejszoną reaktywność na smutny nastrój. W innym eksperymencie studenci przyjmowali probiotyk L. casei Shirota lub placebo przez 8 tygodni. W efekcie potwierdzono, że grupa przyjmująca preparat probiotyczny wykazywała niższe poziomy kortyzolu w osoczu w porównaniu z grupą placebo, jednocześnie po kolejnych dwóch tygodniach grupa studentów spożywających probiotyk wykazała znacznie wyższy poziom serotoniny w kale. W innym badaniu grupa studentów spożywająca szczep Lactobacillus gasseri OLL2809 wraz z α-laktoalbuminą (frakcją białek serwatkowych mleka) wykazała podwyższony nastrój i złagodzenie zmęczenia po intensywnym wysiłku sportowym. W innych ciekawych badaniach (przeprowadzonych na ochotnikach cierpiących na zespół jelita drażliwego, który jest związany z zaburzeniami w obrębie osi jelitowo-mózgowej i profilu mikroflory jelit, czemu często towarzyszą stany lękowe lub depresja) grupie wolontariuszy zaordynowano preparat L. salivarius UCC4331, B. infantis 35624 lub placebo. Na początku tego badania u pacjentów występował nieprawidłowy stosunek cytokin prozapalnych – interleukiny-10 i interleukiny-12 – co dowodziło, że jest u nich aktywny stan zapalny. Jednakże na końcu eksperymentu okazało się, że uczestnicy, którzy przyjmowali preparat B. infantis 35624 wykazywali normalizację stosunku cytokin. Wyniki te wykazują, że probiotyki mogą indukować zmiany w poziomach cytokin w organizmie człowieka, jednak efekty te są specyficzne dla określonych szczepów. Inne ciekawe doświadczenie wykonano z udziałem grupy kobiet przyjmujących przez 4 tygodnie preparat zawierający bakterie z gatunków B. animalis, S. thermophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus i L. lactis (grupa kontrolna nie otrzymywała tego preparatu). Po zakończeniu eksperymentu, w celu określenia wpływu spożycia probiotyków na aktywność neurofizjologiczną, badana grupa została poddana funkcjonalnemu obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (fMRI) polegającemu na okazaniu zdjęć z twarzą pełną emocji (w szczególności twarze pełne strachu). W porównaniu z grupą placebo uczestnicy spożywający wymienione probiotyki wykazali zdecydowanie mniejszą aktywność neuronów.

Badania nad wykorzystaniem psychobiotyków w terapii poddają analizie poszczególne obszary mózgu związane z przetwarzaniem emocji, jak również zdolności poznawcze związane z przetwarzaniem emocji, czyli podejmowaniem decyzji i rozpoznawaniem z pamięci. Zaobserwowano między innymi, że grupa otrzymująca psychobiotyki wykazała znaczną poprawę reakcji na nieprzyjemne bodźce, co wskazuje na poprawę wydajności pamięci, zwłaszcza w kontekście emocji. Wyniki opierały się również na badaniach biochemicznych, na przykład pomiarze poziomu kortyzolu czy pomiarze stężenia neuroprzekaźników in vivo za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego.

Badania przedkliniczne i kliniczne potwierdzają również, że różnorodne czynniki stresogenne o charakterze psychologicznym i fizjologicznym mogą zaburzać prawidłową mikroflorę jelitową. Stres powoduje zmniejszenie liczby pałeczek mlekowych i bakterii z rodzaju Bifidobacterium. To dowodzi, że bakterie jelitowe i mózg pozostają w ścisłym związku i oddziałują na siebie nawzajem, wykorzystując różne pozytywne i negatywne sprzężenia zwrotne. Wartość psychobioty-ków jako środka terapeutycznego, zapobiegawczego i uzupełniającego w chorobach związanych ze stresem wydaje się być aktualnie bezsporna. Niemniej jednak potrzebne są dalsze badania w celu potwierdzenia efektów terapeutycznych stosowania psychobiotyków na różnych grupach pacjentów oraz lepszego zrozumienia mechanizmu terapeutycznego tego układu, aby ustalić, czy preparaty probiotyczne mogą wzmacniać farmakoterapię lub ją zastąpić.